image

Сунифирам: пилюля для гения.

Автор: Александр Коваленко

Уже привычным стало наличие амидных групп в структуре веществ включенных в большую группу «ноотропы» (рацетамы, фенотропил, нейропептиды, мелатонин, пикамилон и со «скрытой» амидной группой: метапрот). Она малоактивна, что и обусловливает высокие дозировки в применении (плюс малая токсичность). Как люблю говорить – граммовые дозировки. Лично для меня это НЕ является вершиной фармакологической мысли, во многих курсах дневная дозировка некоего ноотропа может достигать 1-3 грамма, при этом в сравнении – 30 грамм поваренной соли уже вызывает необратимый летальный исход. Расписывать эффективность таких препаратов… даже для конкурса… не было желания. Но вот информация о сунифираме, в котором всего две амидные группы гласит, что его эффект уже наступает в пределах 10 мг. Должен сказать, такой дозировкой не сможет похвастаться большинство анальгетиков и психоделиков. Поэтому сунифирам и занял в моем сердце свое место и направил стопы в дознавание данной молекулы.

Немного истории… началось все в 2000 году со статьи коллектива авторов (doi:10.1021/jm000972h) об производных с высокой ноотропной активностью. До этого они обнаружили высокую активность унифирама (DM232) и смогли найти еще одну молекулу с аналогичным эффектом, более простую в синтезе – DM235… он же сунифирам. Через три года, после издевательств химиками над каркасом сунифирама и унифирама один из азотов вынесли за пределы шестичленного цикла (doi:10.1016/S0960-894X(03)00437-2) и раскопали еще один активный препарат (но хуже) – сапунифирам (MN19). Далее прошло еще пять лет (doi:10.1016/j.bmc.2008.10.017), теперь химики вынесли и второй азот за пределы цикла, но, увы… прорыва не было, а было аналогичное нудное исследование в тех же условиях. Не помогало даже изменение расположения азотов относительно друг друга (doi:10.1016/j.bmc.2007.10.050, doi:10.1016/j.bmc.2009.08.055), и смена цикличности не только шести, но и пяти, семи итд.
(doi:10.1016/j.bmcl.2012.01.045)… прям как в басне Крылова про мартышку и очки. И похоже к 2015 году они выдохлись (doi:10.1016/j.bmcl.2015.03.009) просто пытаясь тупо прицепить к шестичленному циклу дополнительные радикалы… тщетно. Но по грантам они отчитывались, не одни мы в РФ проедаем бюджет в никуда. Красной линией как на рисунке, так и в их статьях проходит сопоставление их структур с пирацетамом… да да, сунифирам – это производное пирацетама и по их данным он примерно в 10000 раз эффективнее родоначальника. (см рисунок 1).

От новых Канфарщиков: Сунифирам: пилюля для гения.

Кстати об активности. Измерив один раз активность сунифирама (в 2000 году), они просто копировали цифры в каждой последующей научной публикации. Что вызывает некоторую степень недоверия. Ибо других данных нет… и что, нельзя было за 15 лет воспроизвести опыт с мышками и посмотреть, не было ли это некой случайностью? Ведь остальная сотня насинтезированных молекул по активностью чуть лучше пирацетама.

Теперь разберемся с опытом над мышками. Суть его в следующем. Сначала мышей тренируют, вот две секции: одна светлая, другая темная. Зашел в темную – получил наказание. В оригинале мышей били током, они же модифицировали дизайн исследования и роняли их в холодную воду. По их данным мыши проявляли на первых этапах любопытство и уже через 10-20 секунд лезли на темную сторону и баааац, плюх, фырк. А уже на следующий день им требовалось секунд 40-80, чтобы таки проявить любопытство и снова полезть в неизвестность. Ученые делали вывод: они ПОМНИЛИ!!! При этом отмечу тот факт, что те мышки, изначально не проявляющие интерес к темным уголкам за 60 секунд отсеивались. Другими словами – дурачков (точнее тех, кому не дано любопытство, а значит и способность к обучению), которым ноотропы не помогают, ученые изначально убирали из эксперимента. Далее натренированных мышей можно поделить на группы и одной из групп дать скопламин (точнее их тренировали под скопламином). И пока их обученные сородичи тратили 40-80 секунд и не переходили на темную сторону, скопламинные лезли через 20 секунд. Ученые делали вывод: они ЗАБЫЛИ!!! Но под небольшой дозой сунифирама или унифирама скопламин не действовал и они были неотличимы от физрастворников. Чтобы добиться такого же эффекта на пирацетаме его нужно было ввести в мышку в овердозе 30к (в 30000 раз больше, чем сунифирам). Вот и все экспериментальные данные и на этом основан вывод об эффективности нового вещества как ноотропа.

Никаких других чисел полезных для понимания его действия в базах данных по сунифираму нет. Нет данных о том куда он биндится (другими словами с каким белком-рецептором стыкуется). Автор недавно признался, что они таки пытались кристаллизовать сунифирам с основными рецепторами, дабы показать, что он лезет в тот или иной сайт связывания, но у них ничего не вышло. Поэтому и данных нет, ученые особо не публикуют отрицательные результаты. Много воды в рассуждениях они тратили на предположения о возможных вариантах действия (некоторым мышкам давали не только скопламин, но и другие препараты… в том числе и баклофен, чтобы «забыть»). А как их коллеги пытались показать влияние сунифирама на холинэргическую систему!!! Прям как наши ученые делали аналогичное по фенотропилу, пытаясь доказать, что он лезет в холиновые рецепторы. Результаты сомнительные, но надо же за что-то цепляться. Особо порадовала информация иной группы исследователей, которая показала влияние сунифирама и унифирама в 2004 году на транспорт глюкозы (можете начитаться про метформин) и этот автор-химик с гордостью заявил, что сунифирам потентный антагонист сего процесса аж с Ki 26мкМ!!! Двадцать… шесть… микромоль… Карл!!! Плюс минус три микромоля. Открою «страшную» тайну, так как мы сами занимаемся предсказанием биологической активности, соединения выше 1мкМ считаются неактивными в обучающей выборке.

В итоге мы имеем странную ситуацию. Достоверных данных о механизмах действия сунифирама нет. Но есть некоторые неофициальные отчеты о его благоприятном действии на человека. Дозировка 10 мг крайне привлекательная, но стоит заменить остаток пропионовой (С2) кислоты на уксусную (С1), как активность упадет в 10000 раз, а если на масляную (С3), то в 100-1000 (получаем те же граммовые дозировки уже имеющихся ноотропов). И в целом, любые изменения сунифирама приводят ТОЛЬКО к ухудшению. Это очень очень странно в фармакологическом отношении. Но продолжаем мыслить позитивно и предположим, что химики не все возможное БДСМ сделали с этим амидом, а пока попытаемся предположить, а в каком направлении нужно искать предполагаемую мишень действия для него. В ЛСД так же не верили, что оно действует в микрограммовых дозах.

И все-таки сунифирам действует. Но большинство даже не заметит эффект. Ибо он не прет. Это очень тонкий инструмент для гениев! Когда вы занимаетесь интеллектуальной деятельностью и долгое время погружены в этот процесс. Когда пытаетесь что-то придумать или решить определенную задачу. Когда имеете в этом опыт, но в один момент накатывает ступор и решение не дается – есть смысл использовать сунифирам. В момент его действия у вас наступит инсайт (озарение). Вместо тысячи тренингов и прочих книжек о ТРИЗ (теория решения изобретательских задач) – 10 мг сунифирама. Вспоминайте байки про Менделеева и периодическую таблицу, когда решение пришло во сне, вспоминайте, когда у вас были подобные затыки, вы шли пить чай, отвлекались… и бац… нащупали решение и побежали записывать свои гениальные мысли. На крайний случай, тот, кто имеет образование в 8 сезонов Доктора Хауса, чуть ли не в каждой серии наблюдал этот инсайт… именно в момент «отвлечения» от происходящего. Кстати, чтобы нащупать объяснение эффекта сунифирама пришлось через некоторое время снова принять 10 мг. Да и недавняя статья про вальпроаты и омолаживание мозга подмогла.

Так сложилось в нашей жизни, мы пытаемся быть более умными через создание множества связей между нейронами. Процессы запоминания крайне активны в этом. Увы, надолго связи не держатся и мы забываем накопленный опыт. Мои эмпирические наблюдения показывают, что те, кто долгое время своей жизни занимался чем-то одним, чаще других страдают на пенсии нарушениями нервной системы (типа паркинсон, альцгеймер итп). А те, кто не по своей воле занимались то одним, потом другим – почти не страдают. Парадокс? Похоже что нет, как мы учим детей сначала ходить и разговаривать, а потом сидеть и молчать, так и наша нервная система – стремится не только создать множество связей между нейронами, но и «разрушить» их. И перекос этого баланса приводит к патологии. Когда мы занимаемся интеллектуальной деятельностью, то формируем некую силу привычки думать именно так, а не иначе… ТРИЗ и его наработки позволяют обойти такой опыт и продолжить придумывать что-то новое, даже если мешает старое. Так же и сунифирам позволяет в эпический момент затыка обойти костность мышления и проявить гениальность во всей красе. Как будто бы нам временно заблокировали наши «стандартные» нейронные пути и мы вынуждены в процессе мышления находить нестандартные, а это и приводит к инсайту. Надеюсь подобная догадка найдет свое научное подтверждение в будущем.

Так как дух экспериментальной науки продолжает будоражить молодые умы, нужно было придумать некий эксперимент для проверки ноотропной силы сунифирама. Неоднократно мне в этом помогал онлайн покер. В этот раз была выбрана пот-лимит Омаха на старзах в режиме быстрый покер. Нестандартные решения в Омахе более ценны, чем в Холдеме. Так как регуляры тебя сканят своими стат программами, то нужно гораздо чаще менять стиль игры иначе уйдешь в минус. В Омахе нужно постоянно считать. В итоге сунифирам доказал свою профпригодность и сделал мне плюсовую игру. Так же он крайне полезен при даунстриках (уход в минус). Бывают ситуации, когда ты играешь статистически верно, но тебя перекупают несколько раз подряд… в итоге формируется негативный опыт и в следующий раз ты уже не так рискуешь, не доставляешь банк и выигрыш не покрывает предыдущий проигрыш. Аналогично бывает наоборот, ты сыграл крайне не корректно в одном большом банке и забрал куш… и далее при повторе ситуации делал аналогичное некорректное действие и проигрывал по чуть-чуть… ожидая того момента, когда тебе «повезет». В итоге это «чуть-чуть» забирает тот большой куш и ты снова в минусе. Бороться с этим могут только профессиональные игроки в покер, новички же теряют свои деньги как раз по этой причине, а потом ругаются на ГСЧ (генератор случайных чисел) рума и орут на каждом шагу, что там все подкручено итд итд. Сунифирам по моему мнению становится идеальным выбором в даунстриках. Что может быть ценнее забыть на время негативный опыт и далее играть правильно и статистически грамотно?

И если вы на такой ноте побежите закупаться сунифирамом, то вас ждет разочарование. Его правовой статус стал крайне неоднозначным для торговли. По нашему законодательству он является структурным аналогом наркотика бензилпиперазина. (См рисунок 2).

От новых Канфарщиков: Сунифирам: пилюля для гения.

В юридическом поле есть некоторые термины: «наркотик», «аналог», «производное», «прекурсор». И если с термином «наркотик» более менее ясно, такие молекулы явно прописаны в обновляющихся Списках 1 и 2, то с «аналогами» много спорных ситуаций. Откроем Федеральный закон от 8 января 1998 г. N 3-ФЗ «О наркотических средствах и психотропных веществах»… цитирую…

«…аналоги наркотических средств и психотропных веществ — запрещенные для оборота в Российской Федерации вещества синтетического или естественного происхождения, не включенные в Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации, химическая структура и свойства которых сходны с химической структурой и со свойствами наркотических средств и психотропных веществ, психоактивное действие которых они воспроизводят;»

Сунифирам же стал структурным аналогом наркотика после изменений в 2012 году в Постановление Правительства РФ от 30 июня 1998 г. N 681 «Об утверждении перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации»… цитирую…

«6. Производные наркотических средств и психотропных веществ являются веществами синтетического или естественного происхождения, которые не включены самостоятельными позициями в государственный реестр лекарственных средств или в настоящий перечень, химическая структура которых образована заменой (формальным замещением) одного или нескольких атомов водорода, галогенов и (или) гидроксильных групп в химической структуре соответствующего наркотического средства или психотропного вещества на иные одновалентные и (или) двухвалентные атомы или заместители (за исключением гидроксильной и карбоксильной групп), суммарное количество атомов углерода в которых не должно превышать количество атомов углерода в исходной химической структуре соответствующего наркотического средства или психотропного вещества. Постановление Правительства РФ от 19 ноября 2012 года № 1178 «О внесении изменения в перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации»).

До этого этот пункт был крайне невменяемым и было множество писем (особенно в 2010-2011) с просьбой разъяснить всем что же является у нас «аналогом», а что нет. В итоге они изменили этот пункт так, что практически любое вещество стало «аналогом» и может быть потенциальным психоактивным веществом, благодаря этому эксперт теперь может проследить «родственную связь» с известным наркотиком включенным в список. Так, в сунифираме формально два атома водорода заменены на двухвалентный атом кислорода, и один атом водорода (при азоте) формально заменен на заместитель (в нашем случае остаток пропионовой кислоты с количеством атомов углерода равным 3, тогда как в исходном бензилпиперазине их 11 штук). Я привел пример, как можно провести формально модификацию, чтобы новая молекула не попадала под запрет, к примеру, заменить один из атомов углерода в ароматическом цикле на азот.

Но что делать, если наша исследовательская лаборатория решит изучать свойства сунифирама? Формально его же можно считать «потенциально психоактивным веществом»! Возможно в идеальном варианте надо снова обратиться к Федеральному закону от 8 января 1998 г. N 3-ФЗ «О наркотических средствах и психотропных веществах»… цитирую…

«3. Использование новых потенциально опасных психоактивных веществ разрешается в целях осуществления научной, учебной и экспертной деятельности … федеральной службой безопасности, федеральным органом исполнительной власти, осуществляющим федеральный государственный санитарно-эпидемиологический надзор…»

Возможно именно такая ситуация и возникла сравнительно недавно на таможне с сунифирамом. В 2016 году произошли очередные изменения в списках наркотиков, и кто-то смог самостоятельно побыть экспертом и углядеть в сунифираме структурный аналог наркотика. Но так как сунифирама в Списках 1 и 2 нет, то видимо был задан вопрос, а где же ваши разрешающие документы, что вам можно работать с этим потенциально опасным веществом? Но на деле это было все от лукавого. Предлагаю вам по ссылке почитать современные судебные процессы по отношению к «аналогам» и «производным»: www.hand-help.ru/doc2.1.33.html. Цитирую свежий ответ от 30.01.2017…

«Ненормальность ситуации в том, что человек, привлекаемый или уже привлеченный как за производное, потом вдруг обнаруживает, что его вещество только что включено в список: следовательно до того его в списке не было. Обвиняемый или осужденный… пытаются доказать, что они осуждены за действия, совершенные в отношении еще не запрещенного вещества. На практике на сегодняшний день это бесперспективно, так как на взгляд следствия, прокуратуры и суда никакого диссонанса нет — ведь за производные такая же ответственность как и за наркотики, а в Постановлении Правительства № 681 по всем позициям, по которым могут быть производные, прямо указывается — вещество такое-то и его производные, кроме включенных в перечень самостоятельными позициями.»

Проведем ретросинтез сунифирама и оценим существует ли его возможность так называемого кухонного синтеза. Если смешать в одной колбе пиперазин, бензойную и пропионовую кислоты в эквимолярных концентрациях и нагреть до 120 градусах, то при таких условиях начнут отщепляться молекулы воды и образовываться амидные связи. При достаточно длительном времени будет происходить переамидирование и в конечном итоге большую часть продукта составит сунифирам. Да, к сожалению для юных химиков, два ключевых момента я опущу, но расскажу, что тот самый автор-химик в своих статьях про сунифирам поделился, что и моноамиды (амид бензойной и амид пропионовой кислот) обладают ноотропной активностью. Пиперазин можно извлечь из таблеток «пиперазин адипинат». Таблетки измельчаются, заливаются водой, добавляется «Крот» и потихоньку отгоняется основание пиперазина, которое потом кристаллизуется в дистилляте. Бензойную кислоту можно добыть двумя способами. В первом случае в различных косметических магазинах продается консервант бензоат натрия. Его надо растворить в воде и прикапать электролит. Выпадут в осадок белоснежные кристаллы бензойной кислоты. Либо пойти по более хардкорному способу и окислить толуол марганцовкой. Где-то 10 мл толуола, 35 грамм марганцовки, 300 мл воды, кипячение с обратным холодильником часа три, пока не исчезнет малиновая окраска на фоне темного осадка оксида марганца. Далее отфильтровываем, охлаждаем и так же прикапываем электролит и снова выпадает бензойная кислота. Марганцовку можно подкупить в гипермаркетах в отделах сад-огород. Толуол добывается перегонкой с дефлегматором таких бытовых растворителей как 646 или Р-4. Некоторые фирмы-производители все еще добавляют толуол, поэтому аккуратно на водяной бане сначала отгоняем азеотроп ацетона со спиртами, потом уже на плитке аккуратно азеотроп спиртов с толуолом. И уже при 110-111 градусах отгоняем чистый толуол. Крайне не рекомендую распространенный в интернете «мокрый» способ добычи толуола. И толуол и марганцовка являются прекурсорами, уголовного преследования за них нет, делайте у себя в гараже с ними что хотите, ограничение по ним только при сбыте. Основной затык – пропионовая кислота. Заменить на уксусную нет смысла, так как активность падает очень сильно, а закупаться в химмагазинах… так можно в хим магазинах купить и все остальное. У нас как бы ретросинтез кухонной магии. Но есть выход. Найти ближайший магазин вейперов и добыть пропиленгликоль. Прокипятить с разбавленным электролитом. Получится смесь ацетона с пропионовым альдегидом. Альдегид можно окислить той же марганцовкой в пропионовую кислоту (точнее в ее соль), а потом упарить до соли, замешать с борной кислотой (она там же где и марганцовка добывается) и выгнать пропионовую кислоту при достаточно сильном нагреве. (см рисунок 3)

От новых Канфарщиков: Сунифирам: пилюля для гения.

После синтеза сунифирам перекристаллизовывается из бензина «Калоша». Температура плавления 57-58 градусов (если ниже, то плохо очистили). Rf около 0,5 в системе хлороформ-метанол 10:1.

Осталось добавить заключение и выводы. Сунифирам можно получить в домашних условиях, а если заменить бензойную кислоту на никотиновую из аптеки, то полученное вещество уже не будет структурным аналогом наркотика, правда и каких-либо экспериментальных данных по такому производному на данный момент нет. Сунифирам «не прет», но обладает тонким ноотропным эффектом в определенных ситуациях пиковой мыслительной нагрузки. Он не поможет вам написать диплом за ночь, или отвлечься от постороннего шума при зубрежке, но поможет стать гением местного розлива. Для наркомана, который думает, что изучил некий психоделик вдоль и поперек и знает все его свойства смесь с сунифирамом гипотетически (если отталкиваться от предполагаемого мной механизма действия) выдаст новый опыт, так как он «обновляет» предыдущий опыт с сохранением всех когнитивных возможностей.

0 комментариев

Оставить комментарий