image

NSI-189. Экспериментальный "гиппокампальный" антидепрессант.

От новых Канфарщиков: NSI-189. Экспериментальный гиппокампальный антидепрессант.
Автор: Лиза Теняева

Начну издалека. NSI не является первым антидепрессантом, в первую очередь направленным на увеличение нейрогенеза в гиппокампе. Первым подобным антидепрессантом был ролипрам, производное пирацетама, который ингибируя фосфодиэстеразу-4, повышает уровень цАМФ в гиппокампальных стволовых клетках, содействуя их выживаемости через фосфорилирование белка CREB. Но как антидепрессант в исследованиях в сравнении с имипрамином он показал себя крайне неэффективным, в связи с тем, что ингибирование фосфодиэстеразы и повышение цАМФ не ведет достаточно быстро к наступлению тимоаналептического эффекта и об этом препарате забыли.

Вернемся к NSI-189. С начала 2000х США финансируют компанию Neuralstem INC, с целью создания суперсолдат. Шучу. Это компания занимается исследованием нейрональных стволовых клеток, в том числе с целью лечения парализованных в результате участия в военных действиях людей. История создания самого препарата NSI-189 достаточно проста. Было выбрано 2000 веществ, положительно влияющих на нейрогенез в гиппокампе(конечная точка действия ВСЕХ антидепрессантов. Без нарастания новых нейрончиков в гиппокампе от депрессии не избавиться) и было выбрано наиболее эффективное из всех. Провели испытания на лабораторных животных, они показали безопасность и эффективность этого препарата при тесте на принудительное плавание, мрт крысок показало существенный рост гиппокампа после терапии и решили провести испытания на людях. Сейчас проходит вторая фаза клинических испытаний этого препарата в США на людях, страдающих от большого депрессивного расстройства.

Немного про связь депрессии и гиппокампа. Депрессия вещь связанная практически всегда с высоким уровнем кортизола, который негативно влияет на выживаемость предшественников новых нейронов в гиппокампе(между стволовыми клетками в гиппокампе и полноценными нейронами происходит несколько стадий деления, вот эти делящиеся клетки крайне чувствительны к уровням нейротрофинов, кортизола, гормона роста и так далее, по этому препараты повышающие нейротрофические факторы хорошо сказываются на выживаемость этих предшественников нейронов и способствуют увеличению гиппокампа и борьбе с депрессией.) Вообще тот факт, что антидепрессанты работают можно считать чудом, потому что связь между нейрогенезом в гиппокампе и повышением уровня серотонина все же существует, а повышение уровня серотонина блокирует центры негативных эмоций гипоталамуса и ослабляет активность гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковой оси, что еще и кортизол снижает. А этого могло бы и не быть, нам сильно повезло что антидепрессанты вообще работают.

В чем же суть этого препарата? В том, что о его фармакологии практически ничего не известно, но эмпирически и экспериментально оно работает и весьма неплохо. Что мы имеем? Период полувыведения около 20 часов, что достаточно типично для антидепрессантов, снижение активности гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковой оси, и как следствие снижение уровня кортизола и стресса, что так же характерно для антидепрессантов. Но этот препарат не влияет на обратный захват моноаминов, что крайне нехарактерно для антидепрессантов. Согласно пабмеду, единственные известные факты — это повышение экспрессии киназы ki67, высокая активность которой ассоциирована с пролиферацией клеток. К слову, повышенная активность этой киназы при онкологии является неблагоприятным фактором, ухудшающим прогноз течения заболевания. А также повышение экспрессии гена MAP2, белка, ассоциированного с микротрубочками. Ну и повышение BDNF и SCF (играет роль в клеточном цикле) факторов.

Так же в результате компьютерного моделирования было установлено что молекула NSI-189 может связываться с: тирозиновыми протеинкиназами JAK1, JAK2, JAK3(т.н. киназы януса, ответственные за сигнализацию цитокинов, вроде интерлейкина-1), 5HT-1A рецептором серотонина, рецепторами дофамина D2 и D3, musckeblind-like protein 1-3(нарушения в которых связаны с миотонической.
дистрофией), multidrug resistance protein 1 и 3 (ассоциированные с АТФ белки, отвечающие за перенос молекул с одной стороны мембраны на другую, в т.ч. лекарственных средств.), тау белком ассоциированным с микротрубочками и bile salt export pump(белком, транспортирующим желчные кислоты из клеток печени) Как именно взаимодействует молекула NSI-189 c данными белковыми мишенями неизвестно. Ингибирует она их работу или активирует, это неизвестно.

Одна из гипотез работы NSI-189 заключается в том, что она является агонистом одного из глюкокортикоидных рецепторов в гипоталамусе и тем самым разрывает работу гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковой оси. Это косвенно подтверждается профилем побочных эффектов, который схож с таким препаратом как дексаметазон. Возможные побочные эффекты включают: усталость, мягкое седативное действие, затрудненное пробуждение по утрам, повышенный аппетит. С другой стороны, этот профиль побочных эффектов так же частично характерен для специфических серотонинергических антидепрессантов, сравнительно нового класса антидепрессантов, которые блокируя пресинаптические рецепторы серотонина повышают его выброс в синаптическую щель, но антидепрессанты этого класса имеют аффинность к 5HT-2A рецепторам, а не 5HT-1A рецептору, к которому аффинна молекула NSI-189.

Перейдем к субъективному опыту приема этого препарата. Начало было с дозы в 20мг перорально, эффект развился в течении 20минут и заключался в моментальном пропадании лишних мыслей в голове, которые так же можно назвать навязчивыми, обострением восприятия аудиального и визуального восприятия, улучшением настроения и повышением социабельности. На следующий день 20мг уже не возымели такого эффекта, доза была повышена до 40мг единовременно, эффекты те же вернулись. Чистота мыслей и восприятия. В то время у меня был конец курса прамирацетама и мной было отмечено усиление действия прамирацетама. В дальнейшем дозы в 40мг в сутки не имели какого-то сильного анксиолитического или тимоаналептического эффекта, но мной было протестировано достаточно большое количество связок этого препарата с другими, мне было крайне интересно протестировать практически неисследованный препарат на совместимость с другими ноотропами, о чем будет написано ниже. Все это было под конец лета и в моей жизни тогда были не самые лучшие события, поэтому иногда чтобы достичь достаточного антидепрессивного и противотревожного эффекта дозы повышались до 60мг и этого было вроде бы как достаточно. Однако максимально препарат раскрылся в дозировках 80-100мг Единоразово. Это было похоже на то как в мозгу загорелась лампочка, тревожащие и мучающие меня вещи отходили на второй план, появлялась возможность посмотреть на проблемы под другим углом и найти им решение. В отзывах с западных ресурсов часто пишутся репорты о том, что долговременно принимали этот препарат по 80-120мг всутки, и пожалуй это действительно крайне эффективная доза, если говорить про антидепрессивные и анксиолитические свойства данного препарата.

Был определенный слух о том, что NSI-189 нельзя сочетать с рацетамами кроме фасорацетама и колурацетама, якобы от этого могут быть серьезные побочные эффекты. Включительно из-за этого мною был протестирован nsi-189 на сочетание со следующими препаратами: пирацетам, ноопепт, рыбий жир, сульфат магния, большие дозы никотина, перебидил, фенилпирацетам, анирацетам, прамирацетам, оксирацетам, холина битартрат, ДМАЭ, соевый лецитин, баклофен, фенибут, ДМАА, 5-хтп, экстракт гингко, экстракт ашваганды, экстракт родиолы розовой, экстракт миура пуама, глицин, никотиновая кислота, креатин, карнитин, фолиевая кислота, тиамин, пиридоксин, цианкоболамин, феназепам, калия иодид, никотиновая кислота, пикамилон, синефрин, теанин, теофиллин, таурин, эстрадиола валерат, ципротерона ацетат, аспирин, карбонат лития, ацетилцистеин, экстракт росторопши, окситоцин интраназально, а так же не скажу какой психостимулятор фенилэтиламинового ряда(что отдельно интересно, практически никакие другие
антидепрессанты с препаратами фенилэтиламинового ряда совершенно несовместимы, либо вызывают сплошные побочки, либо эффект одного гасит эффект другого) И никаких побочных эффектов от сочетания данных препаратов не было, так что можно говорить о какой никакой совместимости с подавляющим большинством ноотропных средств. Из побочных эффектов у меня были только легкие парестезии (приятное покалывание в предплечьях) и, пожалуй, все. Повышенного аппетита не было, видимо из-за приема 5-хтп на фоне приема NSI-189.

Подводя итог заключу, что этот препарат крайне противопоказан людям, с генетической предрасположенностью к онкологии и курильщикам (из-за приема этого препарата я окончательно переключилась на парение, во избежание развития онкологии) так как он сильно активирует пролиферацию клеток. Так же этот препарат является очень хорошим дополнением для прамирацетама, во-первых потому что он снижает уровень кортизола, что может блокировать проявление эффектов прамирацетама, а во вторых потому что он так же сильно влияет на гиппокамп. Так же стоит отметить повышение социабельности и внимания во время приема этого препарата, это довольно приятное дополнение к анксиолитическому, ноотропному и антидепрессивному эффекту.

И несколько отзывов по препарату из англоязычных интернетов. Извиняйте за гуглоперевод.

Отзыв 1:
«Я был на NSI-189 Phosphate в течение трех недель. Я принимаю 40 мг перорально один раз в день. Я использовал его подъязычно, но я узнал, что это может быть контрпродуктивным из-за того, что слишком много поглощается. По-видимому, 40 мг-80 мг ORALLY было сладким пятном в клинических испытаниях, поэтому сублингвальное введение слишком много неизвестных, чтобы стоить того. Хотя, форма свободной базы — это совсем другая история.
Во всяком случае, я начал изучать это вещество в надежде противодействовать моему хроническому мозговому туману, легкой обезличиванию, анхедонии, общим чувствам туманности и медленному познанию.
Прежде всего, я заметил усиление эмоций, а также удовольствие. В первые несколько дней я почувствовал склонность рваться к каждой положительной эмоции. Это было смешно, но это в основном выровнялось. Хотя мне всего три недели, я замечаю, что я более склонен рассчитывать на планы. Я быстрее смеюсь и общаюсь.
До NSI-189 каждая эмоция, которую я испытывал, чувствовала себя не более, чем фоновый шум. Теперь дни, все мои эмоции чувствуют себя более подлинными, как если бы они были на переднем крае моего мозга. Когда я испытываю беспокойство, я больше не чувствую себя таким отчужденным от него. Когда я чувствую радость, она имеет тенденцию прослужить дольше. Хотя эти новые перспективы страшны, я приветствую изменения. Мое состояние ума по умолчанию имеет тенденцию быть слегка более перкерным. Я признаю, что я больше руководствуюсь своими эмоциями, чем я был в течение многих лет, и я полностью разрешаю это. Я не рекомендую влюбляться в это вещество. Однако это вещество приближает меня к моим давно утраченным внутренним чувствам. Эффекты не идеальны, и я до сих пор часто чувствую, что раздражающая дымка (т. Е. Ощущение тумана / угасание мозга / любые двусмысленные симптомы) до некоторой степени, но я надеюсь, что мои умственные проблемы продолжают улучшаться, когда я остаюсь на этом. Я, конечно, добился больших успехов.
Интересно, что я заметил, что я лучше «ощущаю» эффекты ноотропов, хотя и на этом. Кофеин оказывает гораздо более глубокое влияние на меня (сравнимо с тем, когда я впервые начал его использовать), и эффекты тианептина столь же сильны, как и прежде. Опять же, я чувствую, что это говорит о БОЛЕЕ способности NSI-189, чтобы вы чувствовали и уменьшали его способность уменьшать терпимость.
Наконец, я бы рискнул сказать, что я немного острее умственно, и меньше шансов испытать «загромождение», когда я иду говорить.
Побочный эффект мудрый, я испытываю только мягкий трепетание (почти как подергивание) прямо за внутренней половиной правой бровь. Кроме этого, нет головных болей. У меня может быть
небольшое снижение сексуального влечения, но ничто не беспокоит.
В целом, я с нетерпением жду, чтобы остаться на этом препарате некоторое время. Мои психические симптомы никуда не исчезли, но я вижу достаточно преимуществ для продолжения. Как и многие люди, которые пробуют недоисследованный состав, предназначенный для депрессии, я чувствую, что мне нечего терять.»

Отзыв 2:
«Лично я нашел NSI-189 очень полезным. Я беру 50 мг бесплатной базы один раз в день утром. Острые последствия для меня — мягкая волна спокойствия, улучшенная долговременная память и, в частности, улучшенное зрение.
Улучшенное зрение, как выразился еще один redditor, похоже на то, что мое зрение «уменьшилось» на 5%, как будто у вас немного больше поля зрения. Улучшенная память — это сильная сторона этого вещества. Я нахожу себя ярким воспоминанием о воспоминаниях, возвращающихся к моим возрастным цифрам. Это также позволило мне вспомнить времена, когда я столкнулся с некоторыми из тех же самых проблем, которые у меня есть по сей день, и как я справлялся с ними — я чувствую себя лучше вооруженными, чтобы лучше справляться с тем, что было сделано и не работало в прошлом.
Что касается побочных эффектов, то детские эмоции становятся довольно сильными. Это хорошо и плохо. Хорошо, что чувство удивления, которое мы испытываем как дети, вышло снова, а плохое — несколько незрелые первоначальные эмоциональные реакции. Например, ревность — на очень детском уровне. Это не изнурительно, но это то, о чем нужно помнить.
Говоря о том, чтобы быть внимательным, ему стало намного легче практиковать медитацию осознанности и совершать переживания, которые я приобрел благодаря этому долговременной памяти.
Взаимодействия: теперь конопля дает мне легкую головную боль, но если высокий уровень сбалансирован (иногда я добавляю сублингвальный CBD), это очень полезное состояние ума — для меня это похоже на то, чтобы быть высоким с лучшей способностью запоминать наблюдения, которые я делаю о своих решениях и поведении, что я могу не так быстро прийти в другие состояния ума. Я пробовал принимать пирацетам один раз на NSI, и я никогда не буду делать это снова. Общая дисфория в течение большей части дня от 3,5 г пирацетама утром. Предполагается, что этот материал сбросит устойчивость к пирацетам, но я не буду тестировать это, пока я не покину NSI-189 некоторое время.
Тианептин (натрий и сульфат) чувствует, что он очень хорошо взаимодействует с NSI-189 вместе с нейрогенными пептидами — взял 200 мкг NA-Semax Amidate (sub-q) с помощью NSI и отправился в класс йоги (довольно интенсивный класс). Это был уровень контроля, который я хотел бы получить каждый раз, когда я тренируюсь в целом.»

P.S. Принимать на свой страх и риск, препарат всего на второй стадии клинических испытаний! И не стоит забывать о повышении активности ki67 и SCF.

0 комментариев

Оставить комментарий